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Therapieversagen beim Glioblastom – Rolle von Tumorstammzellen
und MGMT-Status,

Dr. Sabine Spiegl-Kreinecker,
(2008-2012), € 134.340,-

 

Nachdem die Subpopulation der sog. Tumorstammzellen bzw. tumor initiating cells (TIC) sowohl morphologisch (Fähigkeit zur Neurosphärenbildung) als auch hinsichtlich der Expression von stammzellassoziierten Markern (CD133, SOX2, Nestin, Musashi) charakterisiert wurde, erfolgten im weiteren Verlauf des Projektes Analysen auf Gen und -Expressionsebene. Dabei zeigten sich die Telomeraseaktivität als auch das Major Vault Protein (MVP) deutlich aktiviert/erhöht und somit als interessante Parameter, die näher bearbeitet wurden. Analysen an Zellkulturen sowie Tumorgewebe ergaben, dass eine Reaktivierung des Unsterblichkeitsenzyms Telomerase maßgeblich in der TIC-Zellpopulation stattfindet und diese damit eine zentrale Rolle in der Etablierung stabiler Zellmodelle einnimmt. Weiters zeigte sich in der Zusammenschau mit klinischen Daten ein signifikanter Überlebensvorteil für GlioblastompatientInnen jüngeren Alters deren Tumore nachweislich keine Telomeraseaktivität hatten. Weiterführende Untersuchungen zur Funktionalität des Major Vault Protein untermauerten seine Rolle als Onkogen. MVP aktiviert verschiedene pro-onkogene Signalwege wie z.B.: die MAPK- und PI3K-Kaskade, das in einer gesteigerten Migrationsrate resultiert. Umgekehrt führt eine Blockierung von MVP zu Wachstumsstopp und erniedrigtem Migrationspotential. Zudem konnte gezeigt werden, dass MVP an den Tumorsuppressor PTEN bindet und dies in weiterer Folge den PI3K-Signalweg aktiviert. Die Hemmung von mTOR und AKT mittels entsprechender Inhibitoren wie Temsirolimus bzw. MK2206 könnte eine Möglichkeit darstellen, die über MVP vermittelte Zellmigration zu blockieren und eine Progression der Erkrankung zu verhindern. Die Ergebnisse dieser Arbeiten wurden bei der Tagung Brain Tumor 2011 in Berlin (16-17.Juni) als Poster präsentiert und sind derzeit in Vorbereitung zur Publikation